什么是人工智能 AlphaFold3 ？
刘健（原名刘建军），澳洲墨尔本大学医学博士 MD，PhD，哈佛商学院AMP。上海第二军医大学本硕毕业，论文发表在美国《生命科学》杂志，毕业后赴美做博士后研究。 Austin医院心脏外科工作。多次获得国际医学奖，包括美国心脏学会的奖项。后到美国哈佛商学院读AMP。医学方面关注蛋白和核酸分子结构与整体医学结合，脑神经、免疫和抗病毒药物。
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什么是 AlphaFold3 ?
AlphaFold3 是 DeepMind 开发的用于蛋白质结构预测的最新人工智能系统。AlphaFold中的“Alpha”代表领先和创新，而“Fold”表示蛋白质结构折叠。AlphaFold 系列是生物学界的重要工具，帮助科学家解决了许多复杂的蛋白质结构预测问题。DeepMind 总部位于伦敦，2014 年被谷歌收购，并在 2015 年重组为 Alphabet Inc.的子公司，专注于人工智能研究。
AlphaFold 系列已有三代：
1. AlphaFold（2018 年）：在 CASP13 竞赛中展示了强大的蛋白质结构预测能力。
2. AlphaFold2（2020 年）：在 CASP14 中取得革命性突破，预测精度接近实验分辨率，从此成为生物学领域的重要工具。
3. AlphaFold3（2024 年）：于 2024 年 5 月 8 日发表在《自然》杂志, 这个新版本具有先进的基于扩散的架构, 增强了对包括蛋白质、核酸、小分子、离子和化学修饰残基在内的复杂结构的预测能力, 在蛋白质-配体和蛋白质-核酸相互作用方面的准确性显著高于以前的工具。
AlphaFold3 在生物医学中的作用
AlphaFold3 通过人工智能和深度学习实现了对蛋白质结构预测的革命性提升：
1. 加速蛋白质结构研究：传统方法如 X 射线衍射法测定蛋白质结构十分耗时耗力，一个蛋白结构的研究可能需要几年甚至几十年。即使是使用获得了诺贝尔奖的冷冻电镜方法，也需要几周到几个月，且成本高昂。AlphaFold3 可以在短短几小时内高通量高精度地预测蛋白质结构，极大加快了这一过程。目前AlphaFold3 对超 200 万多种来自几乎所有已知人类基因的蛋白质、其它常见研究生物（如小鼠、果蝇、拟南芥等）、以及数万种细菌和病毒蛋白质的结构进行了预测，为研究蛋白质功能奠定了基础。
2. 促进疾病机理研究：许多疾病如神经变性病、肿瘤等都与蛋白质结构异常或功能失调相关。AlphaFold3 有助于阐明这些疾病发生的分子根源，找到潜在的治疗靶点。例如，阿尔茨海默症是一种常见的神经退行性疾病，其发病机制与 β-淀粉样蛋白和 Tau 蛋白的异常折叠和聚集密切相关。利用 AlphaFold3 预测这两种蛋白的结构，有助于研究它们异常折叠并聚集成淀粉样纤维的分子机制，从而为治疗阿尔茨海默症提供新靶点。
3. 推动新药研发：通过预测药物靶标蛋白质的结构，AlphaFold3 可以指导小分子药物的设计，提高其结合亲和力和选择性，加速新药的研发进程。例如，ALK激酶是一种重要的驱动肿瘤发生的蛋白激酶，阻断其活性是治疗肺癌等多种肿瘤的策略。AlphaFold3 预测了 ALK 激酶在不同状态下的精确结构，科研人员据此设计出多种潜在的小分子抑制剂，目前已有多个进入临床试验阶段。
4. 助力疫苗开发：疫苗主要作用于病原体表面的抗原蛋白。AlphaFold3 对抗原蛋白的结构预测有助于疫苗靶向表位的精确设计。例如，流感病毒的血凝素和神经氨酸酶等表面蛋白是主要的抗原蛋白。AlphaFold3 预测了流感病毒每一种变种的这些蛋白结构，帮助研究人员识别具有免疫原性的保守表位区域，基于此设计出对多种流感病毒变种都有效的广谱疫苗，有助于应对每年变异的流感病毒株。
5. 推动基因编辑技术：基因编辑技术（如 CRISPR-Cas9）在很大程度上依赖于对蛋白质-核酸相互作用的理解。AlphaFold3 能够提供高精度的蛋白质结构预测，使科学家们可以优化这些基因编辑工具，提高其效率和安全性。例如，通过预测 Cas 蛋白与 gRNA 及目标 DNA 的相互作用，研究人员可以设计出更精确的基因编辑系统，用于治疗遗传性疾病，如镰刀型细胞贫血。
6. 支持再生医学：再生医学依赖于对细胞和组织的详细理解，以便开发出有效的治疗方法。AlphaFold3 能够预测与再生过程相关的关键蛋白质的结构，这有助于优化干细胞治疗和组织工程技术。例如，AlphaFold3 可以预测和设计优化的蛋白质因子，促进干细胞向心肌细胞的分化，如预测和优化 Wnt、BMP 等信号通路中的关键因子，使其在诱导干细胞分化为心肌细胞时更高效。
7. 提高蛋白质工程效率：在蛋白质工程中, 需要对蛋白质进行定点突变来优化性能。通过 AlphaFold3 对突变蛋白的结构预测, 可以指导突变位点的选择。例如,提高酶的催化活性和专一性, AlphaFold3 可分析酶分子活性中心和底物结合区域, 再对相应位点进行精准点突变, 从而优化酶的催化活性、底物专一性和热稳定性等在蛋白质工程中，需要对蛋白质进行定点突变以优化其性能。
8. 推动结构生物学发展：推动结构生物学发展 AlphaFold3 使大规模高分辨率解析生物分子结构成为可能,必将推动结构生物学向前发展。例如,它解析了大肠杆菌和酿酒酵母核糖体的高精度结构,揭示了其构象变化和调控机理;还支持新兴的整合结构生物学研究,将低分辨率结构数据与其他生物信息整合,借助计算机建模得到高分辨率结构。
AlphaFold3 的缺陷
尽管 AlphaFold3 取得了重大发展，但仍有一些缺陷：
1. 动态结构预测有限：AlphaFold3 在预测静态结构方面有显著优势，但其处理动态结构的能力有限，无法直接预测蛋白质的动态行为，如构象变化、折叠过程等。尽管它在处理动态和柔性结构方面有所改进，但仍存在一些限制。特别是在新型配体环境和复杂分子相互作用中，模型在准确预测高度动态的生物分子行为方面仍面临挑战。例如，AlphaFold3 难以直接模拟胰蛋白酶原到胰蛋白酶这一过程中的动态结构转换和折叠动态。
2. 对内源性无序蛋白的预测效果差：这些无序蛋白缺乏固定三维结构，使得AlphaFold3 的预测效果可能不准确。例如，p53 蛋白是一种肿瘤抑制蛋白，其部分区域是无序的，这些无序区使得 p53 能够与多种蛋白质进行相互作用，有效地调控细胞的生长和凋亡。
3. 不直接预测生物化学特性或功能：AlphaFold3 提供的是静态结构预测，而药物开发过程中还需要考虑到动态因素，如药物如何影响蛋白质的动态变化，以及这些变化如何影响生物学功能和疾病状态。因此，尽管 AlphaFold3 极大地促进了靶标结构的确定和药物初步设计，药物的开发和优化仍需依靠实验方法和其他类型的计算模拟技术。
4. 无法动态预测化学修饰：尽管 AlphaFold3 已展示了静态预测包括蛋白质、RNA和 DNA 修饰在内的共价修饰，但无法动态预测这些修饰。例如，尽管AlphaFold3 预测了含有甲基化的 DNA 结构，但无法预测生物分子系统在溶液中的动态行为。表观遗传在慢性退行性疾病、肿瘤和衰老方面起到重要作用，但 AlphaFold3 在这方面的作用有限。
5. 依赖现有数据库：AlphaFold3 的预测主要基于现有的数据库和已知的结构信息。这意味着如果在蛋白和核酸分子表面存在未解析的分子或结构，如无序区域和幻觉现象，以及未知的化学修饰、小分子结合或动态结构变化等，可能会导致预测模型的准确性下降。
AlphaFold3 未来发展的方向
1. 提高预测精度：提高对复杂生物分子和多态性结构的预测精度，包括内源性无序蛋白和其他动态结构等。
2. 动态结构预测：开发能够预测蛋白质在不同条件下的构象变化和动力学行为的模型，通过时序建模结合分子动力学模拟，揭示蛋白质在不同时间尺度上的动态变化。
3. 化学修饰和复合物预测：增强对蛋白质化学修饰的预测能力，改进对多蛋白复合物、蛋白质-核酸复合物和蛋白质-小分子复合物的联合结构预测，以支持药物设计和分子生物学研究。
4. 大规模应用：提供基于云计算的预测服务，使全球科学家便捷地使用AlphaFold3 的预测能力。
5. 与实验方法整合：结合冷冻电镜、X 射线晶体学和核磁共振等实验技术，优化和验证预测结果，提高结构预测的可靠性和准确性。
6. 功能预测和应用：进一步发展蛋白质功能预测和注释工具，揭示蛋白质的生物学角色和作用机制，应用于结构导向的药物设计，开发针对特定靶点的高效药物。
结束语
AlphaFold3 作为现代生物学中的一项革命性技术，已在蛋白质结构预测和生物医学研究中展示了巨大的潜力。AlphaFold3 正改变着我们理解和应用生物分子结构的方式。尽管面临挑战，随着技术的不断发展，AlphaFold3 有望在提高预测精度、动态结构预测、化学修饰识别等方面取得更多突破。我们相信，AlphaFold3 及其后续版本将继续推动生物医学领域的前沿研究，为人类健康和科学进步带来更多创新和可能性。
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